ADAMTSL6

From SlepoteNet
Jump to navigation Jump to search
Файл:Adamtsl6 distribution DeMaria2017.png
Экспрессия ADAMTSL6 (зеленая флуоресценция) в цинновой связке человека. Длина отрезка = 200 мкм [1].

ADAMTSL6 – пятый по представленности гликопротеин в человеческой цинновой связке и самый представленный среди всех представителей семейства ADAMTSL с массовой долей около 2% в белках цинновой связки. По данным иммунофлуоресценции в основном представлен в волокнах большего диаметра в центральной части цинновой связки и отсутствует в маленьких волокнах на поверхности хрусталика [1] (см. рисунок).

О функции ADAMTSL6 известно мало. Во-первых, не описана ни одна патогенная мутация ни у человека, ни у других животных. Это может говорить о некоторой избыточности ADAMTSL6 в строении фибриллиновых волокон. Во-вторых (и это во многом следствие первого), не было создано животной модели дефектного ADAMTSL6, которая могла бы помочь выявить конкретный вклад данного белка в функционирование цинновой связки. Тем не менее, есть лабораторное подтверждение того, что ADAMTSL6 способствует сборке фибриллиновых микрофибрил, «спасая» фенотип FBN1-дефектных животных. Также добавление экзогенного ADAMTSL6 снижает активность TGFβ, повышенную при нарушении образования фибриллиновых микрофибрил [2].

Две изоформы альфа и бета

При изучении доменной структуры белков ADAMTSL обращает на себя внимание ее высокая гомологичность у ADAMTSL6 и ADAMTSL4. Только для них характерно наличие вставки, разделяющей первый из семи доменов TSP1 (thrombospondin type 1 repeat, тромбоспондиновые повторы первого типа) [3]. И хотя гены ADAMTSL6 и ADAMTSL4 расположены на разных хромосомах (15-ая и 1-ая), есть все основания полагать, что они представляют собой продукты дупликации одного гена-предшественника – архетипичного способа эволюции генома.

Вообще говоря, в белковых семействах с большим количеством членов наличие гомологичных «близнецов» является скорее правилом универсальным, чем исключительным. В семействе ADAMTSL

Говоря о семействе

Several ADAMTS proteases (e.g., ADAMTS9 and ADAMTS20, ADAMTS7 and ADAMTS12) as well as ADAMTSLs (e.g. ADAMTSL1 and ADAMTSL3, ADAMTSL4 and ADAMTSL6) form highly homologous pairs reflecting their evolutionary origin by duplication of ancestral genes and suggesting overlapping function (sub-functionalization) (Figure 1 and 2). Spatial and temporal co-expression of homologous ADAMTS proteins, as well as overlapping activity [22-24] is common, which may ensure over-engineering of key biological pathways and morphogenetic processes. This should be anticipated as a primary consideration in analysis of human disorders and their treatment. Many of the ADAMTS mouse knockouts have more severe phenotypes when combined with knockout of their homologs [22-24]. Thus, the effects of single ADAMTS gene mutations may be masked or modified in human Mendelian conditions by concurrent or compensating expression and functional overlap of a homolog, which then constitutes a key modifier gene. Homologous pairing is also relevant to development of drugs intended to block specific ADAMTS proteases, since cross-inhibition of closely related homologs could cause more severe side effects than may be expected from blockade of a single protease. Active consideration of homologs is therefore vital in thinking about the function and targeting of ADAMTS proteins in disease.

Литература

  1. 1,0 1,1 De Maria A, Wilmarth PA, David LL, Bassnett S. Proteomic Analysis of the Bovine and Human Ciliary Zonule. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):573-585. doi:10.1167/iovs.16-20866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28125844/
  2. Saito M, Kurokawa M, Oda M, et al. ADAMTSL6β protein rescues fibrillin-1 microfibril disorder in a Marfan syndrome mouse model through the promotion of fibrillin-1 assembly. J Biol Chem. 2011;286(44):38602-38613. doi:10.1074/jbc.M111.243451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21880733/
  3. Mead TJ, Apte SS. ADAMTS proteins in human disorders. Matrix Biol. 2018;71-72:225-239. doi:10.1016/j.matbio.2018.06.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29885460/