Синдром Вайля-Маркезани

From SlepoteNet
Jump to navigation Jump to search

Акромелические дисплазии

Большинство врачей, включая юных офтальмохирургов, во многом по причине относительно широкой распространенности данного заболевания в общей популяции (в районе 1:10000) и, как правило, крайне эмоциональной окраски первой встречи с таким пациентом в операционной, имеет определенное представление о синдроме Марфана. Словосочетание "марфаноидный хабитус" вызывает в сознании коллеги вполне конкретный образ этакого коллективного Шарля де Голля - высокого худого человека с толстыми очками. Однако, строение цинновой связки слишком сложно, чтобы ее врожденные дефекты объяснялись повреждениями одного гена. Более того, характерная для марфаноида конструкция скелета никаким особо специфическим образом не связана с эктопией хрусталика. Такую мысленную скелетно-окулярную ассоциацию можно считать случайной, поскольку есть целая группа заболеваний, пусть и более редких, но от этого не менее реальных, для которых характерен прямо противоположный дизайн костно-суставного аппарата. Речь идёт о т.н. акромелических дисплазиях.

Обычно к таковым относят:

  • синдром Вайля-Маркезани (СВМ),
  • акромикрическую дисплазию,
  • гелеофизическую дисплазию
  • синдром Майри (Myhre syndrome). Информацию об англицированном произношении этой норвежской фамилии можно почерпнуть здесь [1].

Собственно эта крайняя запутанность генетических причин врожденной эктопии хрусталика и стала одной из причин для написания сего опуса в качестве попытки систематизировать весьма противоречивые и запутанные сведения по данной проблеме.

Для всех проявлений акромелической дисплазии характерен следующий симптомокомплекс: низкий рост, короткие пальцы (брахидактилия), тугоподвижность суставов, гиперстеническое телосложение, тугая плотная кожа. Как видно, абсолютно все перечисленные признаки являются противоположностями марфаноидного фенотипа. Специфические особенности конкретных разновидностей акромелических дисплазий, отличающие их друг от друга и дополняющие перечисленные выше черты, а также гены, вовлеченные в их развитие, приведены в таблице.

Заболевание Дефектный ген Глазные проявления Экстраокулярные симптомы
Синдром Вайля-Маркезани FBN1

ADAMTS10

ADAMTS17

LTBP2

Эктопия хрусталика, микросферофакия, глаукома Стеноз аортального клапана, недостаточность митрального клапана, дефект межжелудочковой перегородки, незначительное снижение интеллекта
Акромикрическая дисплазия FBN1 Аметропия [2], псевдопапилледема [3] Замедленное формирование костей, бикуспидальный аортальный клапан, дефект межпредсердной перегородки, стеноз трахеи/бронхов, круглое лицо, выраженные брови, выраженный нос, маленький рот, толстые губы, выраженный губной желобок [4]
Гелеофизическая дисплазия FBN1

ADAMTSL2

LTBP3

Гиперметропия [5] [6] [7], закрытоугольная глаукома [5] [6], крутая и толстая роговица [6], псевдопапилледема [3] Замедленное формирование костей, ходьба на цыпочках, утолщение сердечных клапанов, стеноз устья легочной артерии, стеноз трахеи/бронхов, рецидивирующие инфекции дыхательных органов и среднего уха, гепатомегалия, "счастливое лицо" (направленные кверху уголки рта), глазной гипертелоризм
Синдром Майри SMAD4 Гиперметропия [8] [9], астигматизм [9], врожденная катаракта [10] [11] [9], аномалия Аксенфельда-Ригера и вторичная глаукома [12], пигментная дегенерация сетчатки, макулопатия [13], (псевдо-)папилледема [11], корэктопия [14] Врожденные пороки сердца, заболевания перикарда, рестриктивная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, ларинготрахеальный стеноз, прогрессирующий пролиферативный фиброз во многих органах, тугоухость, краниофациальный дисморфизм (выраженный подбородок, маленькие глазные щели (блефарофимоз), маленький рот), значительное снижение интеллекта

В прогностическом плане пациенты с акромикрической дисплазией имеют практически нормальную продолжительность жизни, тогда как остальные виды дисплазией проявляют преждевременную смертность из-за часто тяжелый сердечно-сосудистых и респираторных нарушений.

Как видно из таблицы, для большинства видов акромелических дисплазий характерны те или иные офтальмологические проявления, наибольшее офтальмофенотипическое разнообразие характерно для синдрома Майри, некоторым объединяющим моментом может выступать осевая гиперметропия, которая, однако, выходит за рамки обсуждаемого здесь вопроса. Вообще говоря, описание офтальмологических проблем в случаях акромикрической, гелеофизической дисплазии, а также синдрома Майри достаточно редки (наиболее экзотические проявления встречаются в единичных наблюдениях). Более детальная информация по частоте таковых по состоянию на 04.11.2019 доступна здесь [12]. Учитывая эти обстоятельства, дальнейшее обсуждение будет сконцентрировано на синдроме Вайля-Маркезани, как следует из названия текущей главы и предмета книги, частью которой она является.

Особенности

Логическое объяснение столь драматически отличных фенотипических проявлений мутаций в FBN1 между синдромом Марфана и акромелическими дисплазиями кроется в специфической локализации мутаций. Все известные на сегодняшний день случаи акромелических дисплазий, вызванных дефектами FBN1, концентрируются в домене TB-5 FBN1. Ранее было показано, что домен TB-5 связывается с гепарином. Что интересно, соответствующий участок фибриллина-2 связывается с гепарином очень слабо, что подчеркивает разницу между двумя изоформами. Методами направленного мутагенеза было выявлено 2 отдельные зоны в рамках TB5-домена, ответственные за взаимодействие с гепарином. Было показано, что часть мутаций, вызывающих синдром Вайля-Маркезани, гелеофизическую и акромикрическую дисплазии, нарушают взаимодействие дефектного фибриллина-1 с гепарином [15].

Мутации в TB5-домене фибриллина-1 могут вызывать как акромелические дисплазии, так и классический синдром Марфана [16] [17]. Фенотип фибриллинопатии определяется не только расположением мутаций в TB5-домене, но их типом. Систематический анализ всех известных мутаций в домене TB5 фибриллина-1 у пациентов выявил, что акромелические дисплазии вызываются преимущественно миссенс-мутациями с сохранением рамки считывания, т.е. происходит точечное изменение одной аминокислоты. Частота данного типа мутаций при акромелических дисплазиях составила 62% против 15% у пациентов с синдромом Марфана. Среди немногих миссенс-мутаций, вызывающих синдром Марфана, более половины затрагивали дисульфидные связи, определяющие основу складывания данного домена. Напротив, нонсенс-мутации (вызывающие преждевременную остановку трансляции) в названном домене FBN1 встречаются исключительно у пациентов с синдромом Марфана. Пациенты, клинические проявления заболевания у которых сочетают признаки акромелических дисплазий и синдрома Марфана, демонстрируют нарушения нормального образования дисульфидных связей внутри TB5-домена, что часто встречается у пациентов с классическим синдромом Марфана [7].

Важной особенностью генетики акромелических дисплазий, вызванных мутациями в FBN1, является их аутосомно-доминантный характер, что роднит их с синдромом Марфана. Тогда как синдром Вайля-Маркезани, акромикрическая и гелеофизическая дисплазии, вызванные дефектами других генов (ADAMTS10, ADAMTS17, LTBP2, ADAMTSL2, LTBP3) являются рецессивными.

Сравнительная характеристика эктопии хрусталика при синдроме Вайля-Маркезани и синдроме Марфана

Для СВМ характерно смещение хрусталика вниз. Типична микросферофакия и результирующая хрусталиковая миопия [18].

Генотип-фенотипические ассоциации

Из-за небольшого количества известных случаев СВМ генотип-фенотипические ассоциации для данного заболевания описаны не были [18].

Сравнительная характеристика эктопии хрусталика при различных подтипах синдрома Вайля-Маркезани

Фенопические особенности эктопии хрусталика при различных подтипах СВМ пока не описаны. Известно, что частота эктопии может зависеть от типа наследования. Имеется в виду различия между аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным СВМ [19].

Литература

  1. https://www.myhresyndrome.org/what-is-myhre-syndrome
  2. Marzin P, Thierry B, Dancasius A, et al. Geleophysic and acromicric dysplasias: natural history, genotype-phenotype correlations, and management guidelines from 38 cases [published online ahead of print, 2020 Oct 21]. Genet Med. 2020;10.1038/s41436-020-00994-x. doi:10.1038/s41436-020-00994-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33082559/
  3. 3,0 3,1 Moey LH, Flaherty M, Zankl A. Optic disc swelling in acromicric and geleophysic dysplasia. Am J Med Genet A. 2019;179(9):1898-1901. doi:10.1002/ajmg.a.61268 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31228225/
  4. https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D1%83%D0%B1%D0%BD%D0%BE%D0%B9_%D0%B6%D0%B5%D0%BB%D0%BE%D0%B1%D0%BE%D0%BA
  5. 5,0 5,1 Saricaoglu MS, Güven D, Karakurt A, Hasiripi H. Geleophysic dysplasia associated with bilateral angle closure glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2013;61(3):122-124. doi:10.4103/0301-4738.104401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23514648/
  6. 6,0 6,1 6,2 Zhang X, Boles RG, Law SK, Lin M. Ocular findings in geleophysic dysplasia. J AAPOS. 2004;8(2):198-200. doi:10.1016/j.jaapos.2003.07.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15088061/
  7. 7,0 7,1 Sun C, Xu D, Pei Z, et al. Separation in genetic pathogenesis of mutations in FBN1-TB5 region between autosomal dominant acromelic dysplasia and Marfan syndrome. Birth Defects Res. 2020;112(20):1834-1842. doi:10.1002/bdr2.1814 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33030311/
  8. Myhre SA, Ruvalcaba RH, Graham CB. A new growth deficiency syndrome. Clin Genet. 1981;20(1):1-5. doi:10.1111/j.1399-0004.1981.tb01798.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7296942/
  9. 9,0 9,1 9,2 Burglen L, Héron D, Moerman A, et al. Myhre syndrome: new reports, review, and differential diagnosis. J Med Genet. 2003;40(7):546-551. doi:10.1136/jmg.40.7.546 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12843331/
  10. Whiteford ML, Doig WB, Raine PA, Hollman AS, Tolmie JL. A new case of Myhre syndrome. Clin Dysmorphol. 2001;10(2):135-140. doi:10.1097/00019605-200104000-00011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11310994/
  11. 11,0 11,1 Erdem HB, Sahin I, Tatar A. Myhre syndrome with novel findings: bilateral congenital cortical cataract, bilateral papilledema, accessory nipple, and adenoid hypertrophy. Clin Dysmorphol. 2018;27(1):12-14. doi:10.1097/MCD.0000000000000188 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28562390/
  12. 12,0 12,1 Gürsoy S, Hazan F, Öztürk T, Ateş H. Novel Ocular and Inner Ear Anomalies in a Patient with Myhre Syndrome. Mol Syndromol. 2020;10(6):339-343. doi:10.1159/000504829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32021609/
  13. Al Ageeli E, Mignot C, Afenjar A, et al. Retinal involvement in two unrelated patients with Myhre syndrome. Eur J Med Genet. 2012;55(10):541-547. doi:10.1016/j.ejmg.2012.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22683461/
  14. Alagia M, Cappuccio G, Pinelli M, et al. A child with Myhre syndrome presenting with corectopia and tetralogy of Fallot. Am J Med Genet A. 2018;176(2):426-430. doi:10.1002/ajmg.a.38560 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29230941/
  15. Cain SA, McGovern A, Baldwin AK, Baldock C, Kielty CM. Fibrillin-1 mutations causing Weill-Marchesani syndrome and acromicric and geleophysic dysplasias disrupt heparan sulfate interactions. PLoS One. 2012;7(11):e48634. doi:10.1371/journal.pone.0048634 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23133647/
  16. De Backer J, Loeys B, Leroy B, Coucke P, Dietz H, De Paepe A. Utility of molecular analyses in the exploration of extreme intrafamilial variability in the Marfan syndrome. Clin Genet. 2007;72(3):188-198. doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00845.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17718856/
  17. Cecchi A, Ogawa N, Martinez HR, et al. Missense mutations in FBN1 exons 41 and 42 cause Weill-Marchesani syndrome with thoracic aortic disease and Marfan syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A(9):2305-2310. doi:10.1002/ajmg.a.36044 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23897642/
  18. 18,0 18,1 Marzin P, Cormier-Daire V, Tsilou E. Weill-Marchesani Syndrome. 2007 Nov 1 [Updated 2020 Dec 10]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1114/
  19. Faivre L, Dollfus H, Lyonnet S, et al. Clinical homogeneity and genetic heterogeneity in Weill-Marchesani syndrome. Am J Med Genet A. 2003;123A(2):204-207. doi:10.1002/ajmg.a.20289 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14598350/